Epigenética: como ambiente e estilo de vida influenciam a atividade dos nossos genes

Por que pessoas com genes semelhantes podem desenvolver doenças diferentes? Alimentação, atividade física, estresse, exposições ambientais e envelhecimento podem influenciar a expressão gênica e interagir com a predisposição genética, podendo aumentar ou reduzir o risco de determinadas doenças, sem modificar a sequência do DNA.

A epigenética estuda esses mecanismos capazes de regular a atividade dos genes sem modificar o DNA. Esse campo ajuda a compreender como células¹ com o mesmo material genético podem desempenhar funções tão diferentes e como ambiente, desenvolvimento e envelhecimento interagem com o funcionamento do genoma.

• O que é epigenética?
• Quais são os principais mecanismos epigenéticos?
• Como a epigenética atua no organismo?
• As alterações epigenéticas podem ser herdadas?
• Qual é a relação entre epigenética, alimentação e estilo de vida?
• Qual é a relação entre epigenética e envelhecimento?
• Qual é a relação entre epigenética, gestação e desenvolvimento fetal?
• Qual é a relação entre epigenética e câncer²?
• Qual é a relação entre epigenética e doenças neurológicas e psiquiátricas?
• A epigenética já é utilizada na medicina?
• Quais são as perspectivas futuras da epigenética?

O que é epigenética?

A epigenética é o ramo da biologia que estuda mecanismos que regulam a atividade dos genes sem alterar a sequência do DNA. Essas alterações podem aumentar, reduzir ou silenciar a expressão gênica e, muitas vezes, permanecem estáveis durante as divisões celulares. O termo “epigenética” deriva do grego epi, que significa “sobre” ou “acima”, em referência a mecanismos regulatórios que atuam sobre o material genético e sua organização sem necessariamente modificar sua sequência.

Quase todas as células¹ de um indivíduo possuem essencialmente a mesma sequência de DNA, mas apresentam características e funções muito diferentes. Uma célula³ nervosa, por exemplo, difere de uma célula³ muscular ou hepática⁴ porque diferentes conjuntos de genes são ativados ou reprimidos em cada tecido⁵. Os mecanismos epigenéticos ajudam a estabelecer e manter essas diferenças, determinando quando, onde e em que intensidade determinados genes são expressos.

A epigenética ganhou importância ao demonstrar que desenvolvimento, envelhecimento e fatores ambientais e comportamentais podem influenciar o epigenoma e a expressão dos genes. Essa interação é complexa e depende do tecido⁵, da fase da vida, do tipo de exposição e das características genéticas de cada indivíduo.

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Quais são os principais mecanismos epigenéticos?

Entre os mecanismos epigenéticos mais estudados estão a metilação do DNA, as modificações das histonas e a organização da cromatina⁶. Os RNAs não codificantes também participam de importantes redes de regulação gênica.

• Metilação do DNA: consiste na adição de grupos metila principalmente a citosinas presentes em regiões CpG. Em determinadas regiões regulatórias, especialmente nos promotores gênicos, níveis elevados de metilação costumam estar associados à redução da transcrição. Esse mecanismo participa do desenvolvimento embrionário, da diferenciação celular, da estabilidade do genoma, da inativação do cromossomo⁷ X e do imprinting genômico. Alterações anormais na metilação estão associadas a diversas doenças, incluindo o câncer².
• Modificações das histonas e da cromatina⁶: o DNA encontra-se associado a proteínas⁸ chamadas histonas, formando a cromatina⁶. Modificações químicas dessas proteínas⁸, como acetilação, fosforilação e metilação, alteram a acessibilidade do DNA. De modo geral, uma cromatina⁶ mais aberta facilita a transcrição, enquanto regiões mais compactadas tendem a apresentar menor atividade gênica, embora o efeito dependa do tipo e da localização da modificação.
• RNAs não codificantes: são moléculas de RNA que não produzem proteínas⁸, mas podem regular a expressão gênica. Os microRNAs, por exemplo, podem reduzir a tradução ou favorecer a degradação de RNAs mensageiros. Outros, como os RNAs longos não codificantes (lncRNAs), interagem com proteínas⁸ e com a cromatina⁶ e participam de mecanismos regulatórios mais complexos.

Como a epigenética atua no organismo?

A epigenética desempenha papel fundamental desde a formação do embrião até o envelhecimento. Durante o desenvolvimento embrionário e fetal, mecanismos epigenéticos orientam quais genes serão ativados ou reprimidos em cada tecido⁵, permitindo que células¹ com praticamente o mesmo DNA adquiram funções distintas.

Ao longo da vida, o epigenoma permanece parcialmente dinâmico. Alimentação, atividade física, tabagismo, consumo de álcool, estresse, sono, poluição, infecções⁹, exposição a substâncias tóxicas e envelhecimento podem estar associados a mudanças epigenéticas. Seus efeitos variam conforme o tipo e o momento da exposição, o tecido⁵ envolvido e as características individuais.

É importante destacar que encontrar uma alteração epigenética associada a uma doença não significa necessariamente que ela seja sua causa. Em alguns casos, a alteração pode contribuir para a doença; em outros, pode ser consequência dela ou refletir outros processos biológicos.

As alterações epigenéticas podem ser herdadas?

Algumas alterações epigenéticas são transmitidas de uma célula³ para suas células¹-filhas durante as divisões celulares. Já sua transmissão de pais para filhos, especialmente por várias gerações, é mais complexa. Durante a formação dos gametas¹⁰ e no início do desenvolvimento embrionário ocorre ampla reprogramação epigenética, que elimina ou redefine grande parte das marcas existentes. Algumas regiões, porém, escapam desse processo, como ocorre fisiologicamente no imprinting genômico.

O imprinting genômico é um mecanismo epigenético pelo qual determinados genes são expressos de acordo com sua origem parental, ou seja, dependendo de terem sido herdados da mãe ou do pai. Isso ocorre por marcas epigenéticas estabelecidas nos gametas¹⁰, principalmente pela metilação do DNA, que podem silenciar o alelo¹¹ de origem materna ou paterna.

Experimentos, sobretudo em animais, demonstram que determinadas informações epigenéticas podem atravessar gerações. Em seres humanos, entretanto, ainda é difícil comprovar uma verdadeira herança epigenética transgeracional independente de fatores genéticos, ambientais, sociais e culturais. Existem evidências de efeitos intergeracionais, mas a extensão desse fenômeno em humanos permanece em investigação.

Qual é a relação entre epigenética, alimentação e estilo de vida?

A alimentação pode influenciar processos epigenéticos. Nutrientes como ácido fólico, vitamina¹² B12, colina e metionina participam do metabolismo¹³ de um carbono e da produção de S-adenosilmetionina, importante doadora de grupos metila utilizada nas reações de metilação.

Estudos relacionam determinados padrões alimentares a diferenças na metilação do DNA e em outros mecanismos regulatórios. Entretanto, não é possível afirmar que alimentos isolados produzam padrões epigenéticos universalmente “bons” ou “ruins”.

Dietas de baixa qualidade nutricional e consumo excessivo de alimentos ultraprocessados estão associados a obesidade¹⁴, diabetes tipo 2¹⁵ e doenças cardiovasculares¹⁶, e mecanismos epigenéticos podem participar dessas relações. Por outro lado, padrões alimentares ricos em frutas, verduras, legumes, cereais integrais e fibras estão associados a melhores desfechos metabólicos e cardiovasculares, embora esses benefícios ocorram por múltiplos mecanismos.

Atividade física regular, alimentação adequada, sono suficiente, não fumar, limitar o consumo de álcool e reduzir a exposição a poluentes também contribuem para a saúde¹⁷ por diferentes vias, algumas relacionadas à regulação epigenética. Isso não significa que hábitos saudáveis possam “corrigir” genes desfavoráveis, mas demonstra a complexa interação entre genética e ambiente.

Qual é a relação entre epigenética e envelhecimento?

O envelhecimento está associado a alterações progressivas na metilação do DNA, nas histonas e na organização da cromatina⁶. Essas mudanças podem afetar a expressão gênica e estão relacionadas a processos como senescência celular, inflamação¹⁸ crônica de baixo grau e redução da capacidade de manutenção dos tecidos.

A partir dessas alterações foram desenvolvidos os chamados “relógios epigenéticos”, que estimam a idade biológica principalmente por padrões de metilação do DNA. A idade epigenética pode diferir da idade cronológica, e essa diferença vem sendo estudada em relação ao risco de doenças e mortalidade¹⁹. Esses testes, entretanto, ainda possuem limitações e, em geral, não são recomendados como exames de rotina para orientar tratamentos antienvelhecimento.

Qual é a relação entre epigenética, gestação e desenvolvimento fetal?

O ambiente dentro do útero²⁰ tem grande influência sobre o desenvolvimento do bebê. Durante a gestação, fatores como alimentação materna inadequada, tabagismo, consumo de álcool, estresse e exposição a determinadas substâncias podem provocar alterações epigenéticas, modificando a maneira como alguns genes do feto²¹ são ativados ou desativados, sem alterar seu DNA.

Algumas alterações podem ajudar o organismo do bebê a se adaptar às condições encontradas durante a gestação. Em alguns casos, porém, podem estar associadas a maior risco de problemas de saúde¹⁷ no futuro, como obesidade¹⁴, hipertensão arterial²², diabetes tipo 2¹⁵ e doenças cardiovasculares¹⁶. 

Isso reforça a importância dos cuidados com a saúde¹⁷ antes e durante a gravidez²³. No entanto, essas alterações não determinam o futuro da criança: genética, alimentação, estilo de vida, ambiente e muitos outros fatores continuam influenciando sua saúde¹⁷ ao longo da vida.

Qual é a relação entre epigenética e câncer²?

O câncer² é uma das doenças em que as alterações epigenéticas estão mais bem caracterizadas. Em muitos tumores, genes envolvidos no controle da proliferação celular, reparo do DNA e supressão tumoral podem ser silenciados por mecanismos epigenéticos.

Tumores frequentemente apresentam padrões anormais de metilação do DNA e alterações nas histonas e na cromatina⁶. A hipermetilação de determinadas regiões pode silenciar genes supressores tumorais, enquanto a hipometilação genômica pode contribuir para instabilidade do genoma. Essas alterações podem favorecer proliferação celular, sobrevivência²⁴ tumoral, invasão, metástases²⁵ e resistência ao tratamento.

Essa descoberta levou ao desenvolvimento das chamadas terapias epigenéticas. Fármacos que inibem DNA-metiltransferases ou histona-desacetilases já são utilizados principalmente em algumas neoplasias²⁶ hematológicas. Em situações específicas, biomarcadores epigenéticos também podem auxiliar na classificação dos tumores, avaliação prognóstica, escolha do tratamento e monitoramento terapêutico.

Qual é a relação entre epigenética e doenças neurológicas e psiquiátricas?

Mecanismos epigenéticos são estudados em doenças como Alzheimer²⁷, Parkinson, esquizofrenia²⁸, transtorno bipolar, depressão e transtorno do espectro autista. Alterações na regulação gênica podem influenciar desenvolvimento neuronal, plasticidade sináptica, memória e resposta ao estresse. Isso não significa, porém, que essas doenças sejam causadas exclusivamente por alterações epigenéticas. Fatores genéticos, ambientais e biológicos interagem de maneira complexa, e ainda não existe um padrão epigenético único capaz de explicar ou diagnosticar a maioria dessas condições.

O estresse crônico²⁹, especialmente quando ocorre precocemente na vida, também tem sido associado a modificações epigenéticas em sistemas envolvidos na resposta ao estresse. Grande parte dessas evidências, entretanto, é observacional ou proveniente de modelos experimentais, tornando difícil estabelecer relações diretas de causa e efeito em seres humanos.

A epigenética já é utilizada na medicina?

Sua aplicação clínica mais estabelecida encontra-se principalmente na oncologia e na hematologia. Alterações epigenéticas específicas podem funcionar como biomarcadores e auxiliar na classificação de determinados tumores, na estimativa do prognóstico³⁰ e, em situações selecionadas, na escolha e no acompanhamento do tratamento.

Também existem medicamentos capazes de atuar sobre enzimas e proteínas⁸ envolvidas na regulação epigenética. Esse campo é particularmente interessante porque determinadas alterações epigenéticas, ao contrário de mutações na sequência do DNA, podem ser potencialmente reversíveis.

Fora de indicações clínicas específicas, entretanto, testes comerciais que prometem medir “idade biológica”, prever amplamente o risco de doenças ou indicar dietas e tratamentos personalizados devem ser interpretados com cautela, pois a utilidade clínica de muitas dessas aplicações ainda não está estabelecida.

Quais são as perspectivas futuras da epigenética?

A epigenética abriu novas perspectivas para a medicina de precisão. A integração de informações genômicas, epigenômicas e de outros dados moleculares poderá melhorar a classificação das doenças e ajudar a identificar pacientes com diferentes prognósticos ou respostas aos tratamentos.

Uma área promissora é o desenvolvimento de terapias cada vez mais seletivas sobre enzimas, proteínas⁸ da cromatina⁶ e outros mecanismos epigenéticos envolvidos em doenças. Também estão sendo investigadas estratégias de edição epigenética, capazes de modificar a atividade de genes específicos sem alterar permanentemente sua sequência de DNA.

Ainda existem desafios importantes. O epigenoma varia entre tecidos e tipos celulares, muda ao longo da vida e sofre influência de inúmeros fatores. Nem sempre é fácil determinar se determinada alteração epigenética é causa, consequência ou apenas um marcador de uma doença.

A epigenética, portanto, não substitui a genética clássica, mas amplia a compreensão sobre o funcionamento do genoma e ajuda a explicar como genes, desenvolvimento, ambiente e envelhecimento interagem, abrindo novas possibilidades para compreender doenças e desenvolver métodos diagnósticos e terapêuticos mais precisos.

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