Síndrome de Pfeiffer: o que é, sintomas, causas, diagnóstico e tratamento

A síndrome¹ de Pfeiffer é uma doença genética rara caracterizada pelo fechamento precoce das suturas² do crânio³, associado a alterações da face⁴, das mãos⁵ e dos pés. O diagnóstico⁶ combina avaliação clínica, exames de imagem e testes genéticos.

O tratamento é multidisciplinar e frequentemente envolve cirurgias para corrigir as deformidades e prevenir complicações. O acompanhamento precoce melhora a qualidade de vida e reduz o risco de sequelas⁷ neurológicas, respiratórias, visuais e auditivas.

O que é a síndrome¹ de Pfeiffer?
Qual é a causa (ou causas) da síndrome¹ de Pfeiffer?
Qual é o substrato fisiopatológico da síndrome¹ de Pfeiffer?
Quais são as características clínicas da síndrome¹ de Pfeiffer?
Como o médico diagnostica a síndrome¹ de Pfeiffer?
Como o médico trata a síndrome¹ de Pfeiffer?

O que é a síndrome¹ de Pfeiffer?

A síndrome¹ de Pfeiffer é uma doença genética rara caracterizada por craniossinostose, ou seja, pelo fechamento prematuro de uma ou mais suturas² do crânio³ durante o desenvolvimento fetal. Como consequência, o crescimento normal do crânio³ pode ser comprometido, uma vez que o cérebro⁸ continua a se desenvolver após o nascimento.

Além das alterações cranianas, a síndrome¹ é caracterizada por anomalias dos polegares e dos hálux⁹ (dedões dos pés), alterações faciais e, em alguns casos, malformações¹⁰ de outros ossos do esqueleto¹¹.

Clinicamente, a síndrome¹ de Pfeiffer é dividida em três subtipos.

O subtipo 1 corresponde à forma clássica, geralmente associada a craniossinostose menos extensa, alterações das mãos⁵ e dos pés e desenvolvimento neuropsicomotor frequentemente preservado.
O subtipo 2 caracteriza-se por craniossinostose grave com deformidade de crânio³ em folha de trevo, proptose acentuada, hidrocefalia¹² e maior risco de complicações respiratórias e neurológicas.
O subtipo 3 apresenta gravidade semelhante ao subtipo 2, porém sem o crânio³ em folha de trevo, mantendo importante proptose, hipoplasia¹³ facial acentuada e maior risco de atraso do desenvolvimento.

A síndrome¹ de Pfeiffer afeta aproximadamente 1 em cada 100.000 nascidos vivos. Seu nome é uma homenagem ao médico alemão Rudolf Arthur Pfeiffer, que descreveu a doença pela primeira vez em 1964.

Qual é a causa (ou causas) da síndrome¹ de Pfeiffer?

A síndrome¹ de Pfeiffer apresenta herança autossômica¹⁴ dominante, com penetrância¹⁵ praticamente completa e expressividade variável. Ela está associada principalmente a mutações nos genes FGFR1 e FGFR2, localizados nos cromossomos¹⁶ 8p11.23 e 10q26.13, respectivamente.

Esses genes codificam os receptores do fator de crescimento de fibroblastos¹⁷ (FGFR), proteínas¹⁸ fundamentais para o desenvolvimento embrionário, especialmente na diferenciação e maturação dos osteoblastos e na formação normal dos ossos do crânio³ e das extremidades. As mutações provocam ativação excessiva dos receptores FGFR, acelerando a diferenciação dos osteoblastos e levando ao fechamento precoce das suturas cranianas¹⁹ e ao desenvolvimento anormal dos ossos das mãos²⁰ e dos pés.

A maioria dos casos ocorre por mutações novas, embora a transmissão familiar possa ocorrer. Um importante fator de risco²¹ é a idade paterna avançada, devido ao maior risco de surgimento de novas mutações nas células germinativas²². Quando um dos pais é afetado, o risco de transmissão para cada gestação é de 50%. Homens e mulheres são igualmente acometidos.

Leia sobre "Exame genético", "Cariótipo fetal" e "Aconselhamento genético".

Qual é o substrato fisiopatológico da síndrome¹ de Pfeiffer?

A fisiopatologia²³ da síndrome¹ de Pfeiffer decorre da ativação constitutiva dos receptores FGFR, que promove diferenciação precoce dos osteoblastos e fusão antecipada das suturas cranianas¹⁹. As suturas² mais frequentemente acometidas são as coronais, embora outras suturas², como sagital e lambdoide, também possam estar envolvidas.

Nos casos mais graves, especialmente no subtipo 2, ocorre craniossinostose múltipla, produzindo o clássico aspecto de crânio³ em folha de trevo (cloverleaf skull). O fechamento precoce das suturas² reduz a capacidade de expansão do crânio³, podendo ocasionar hipertensão²⁴ intracraniana, alterações do desenvolvimento cerebral, hidrocefalia¹² e malformação²⁵ de Chiari tipo I em alguns pacientes.

A hipoplasia¹³ da face⁴ média, principalmente da maxila²⁶, reduz o volume das vias aéreas superiores e favorece obstrução nasal, apneia obstrutiva do sono²⁷ e dificuldades respiratórias. A diminuição do volume das órbitas resulta em proptose importante, aumentando o risco de exposição corneana, úlceras²⁸ de córnea²⁹ e alterações visuais.

A perda auditiva pode decorrer de otites³⁰ médias recorrentes, disfunção da tuba auditiva³¹, malformações¹⁰ do ouvido médio³² e, menos frequentemente, alterações do ouvido interno³³.

Além das alterações craniofaciais, as mutações também interferem no desenvolvimento dos ossos das extremidades, originando as alterações características dos polegares, hálux⁹ e demais dedos.

Quais são as características clínicas da síndrome¹ de Pfeiffer?

As manifestações clínicas variam amplamente conforme a gravidade da doença. Os achados mais frequentes incluem:

craniossinostose envolvendo uma ou mais suturas cranianas¹⁹, resultando em deformidades do formato do crânio³;
hipertelorismo³⁴;
proptose decorrente de órbitas rasas;
hipoplasia¹³ da face⁴ média;
nariz³⁵ em formato de bico;
orelhas³⁶ de implantação baixa ou discretamente malformadas;
polegares e hálux⁹ largos, curtos e desviados lateralmente;
braquidactilia;
sindactilia geralmente leve, quando presente;
hidrocefalia¹²;
hipertensão²⁴ intracraniana;
dificuldades respiratórias decorrentes da obstrução das vias aéreas superiores;
perda auditiva predominantemente condutiva;
alterações vertebrais, como fusão de vértebras cervicais³⁷ e escoliose³⁸;
e alterações dentárias relacionadas à hipoplasia¹³ maxilar.

O desenvolvimento intelectual costuma ser normal na forma clássica da doença. Déficits cognitivos³⁹, quando presentes, geralmente estão relacionados às formas graves, sobretudo quando há hipertensão²⁴ intracraniana prolongada, hidrocefalia¹² ou outras complicações neurológicas.

Como o médico diagnostica a síndrome¹ de Pfeiffer?

O diagnóstico⁶ pode ser suspeitado ainda durante a gestação por meio da ultrassonografia⁴⁰ obstétrica, especialmente quando são identificadas alterações craniofaciais ou das extremidades. A ressonância magnética⁴¹ fetal pode complementar a avaliação em casos selecionados.

Após o nascimento, o diagnóstico⁶ é inicialmente clínico, baseado na combinação das características craniofaciais, das alterações das mãos⁵ e dos pés e dos achados familiares. A confirmação diagnóstica é realizada por meio de testes genéticos moleculares, preferencialmente utilizando painéis para craniossinostoses ou sequenciamento dos genes FGFR1 e FGFR2. Ao contrário do que ocorre em outras síndromes craniossinostóticas, mutações em FGFR3 não fazem parte das causas clássicas da síndrome¹ de Pfeiffer.

A tomografia computadorizada⁴² com reconstrução tridimensional é o exame de imagem de escolha para confirmar a craniossinostose, identificar as suturas² comprometidas e auxiliar no planejamento cirúrgico. A ressonância magnética⁴¹ pode ser indicada para avaliação de hidrocefalia¹², malformações¹⁰ cerebrais, hipertensão²⁴ intracraniana e malformação²⁵ de Chiari.

Como a síndrome¹ de Pfeiffer apresenta manifestações semelhantes às síndromes de Apert, Crouzon, Jackson-Weiss e Muenke, o diagnóstico⁶ diferencial depende principalmente da avaliação clínica associada à confirmação molecular.

Como o médico trata a síndrome¹ de Pfeiffer?

Não existe cura para a síndrome¹ de Pfeiffer. O tratamento é individualizado e realizado por uma equipe multidisciplinar, envolvendo neurocirurgião, cirurgião craniofacial, geneticista, pediatra, otorrinolaringologista, oftalmologista⁴³, ortopedista, odontólogo, fonoaudiólogo, fisioterapeuta e outros profissionais, conforme as necessidades de cada paciente. O principal objetivo é preservar o desenvolvimento cerebral, prevenir complicações e melhorar a qualidade de vida.

A cirurgia para correção da craniossinostose costuma ser realizada nos primeiros meses de vida, permitindo a expansão adequada do crânio³, reduzindo o risco de hipertensão²⁴ intracraniana e favorecendo o desenvolvimento cerebral. Outras cirurgias craniofaciais podem ser realizadas posteriormente para corrigir deformidades da face⁴ média, das órbitas e da maxila²⁶.

As alterações respiratórias podem exigir medidas como CPAP (pressão positiva contínua nas vias aéreas), oxigenoterapia, cirurgias para ampliação das vias aéreas superiores e, nos casos graves, traqueostomia⁴⁴ temporária. As alterações das mãos⁵ e dos pés podem ser corrigidas por procedimentos ortopédicos ou reconstrutivos quando comprometem a função. Alterações menos importantes podem apenas ser acompanhadas.

A perda auditiva deve ser tratada precocemente, podendo incluir aparelhos auditivos, implantes osteoancorados ou, em situações específicas, implante⁴⁵ coclear. O acompanhamento oftalmológico também é essencial para prevenir lesões⁴⁶ corneanas decorrentes da proptose, podendo ser necessárias medidas de proteção ocular ou procedimentos cirúrgicos.

O acompanhamento longitudinal inclui monitorização do crescimento craniano, avaliação do desenvolvimento neuropsicomotor, tratamento das alterações respiratórias, auditivas, visuais e odontológicas, além de aconselhamento genético para a família, especialmente quando há planejamento reprodutivo.