Hiperprolactinemia: quando a prolactina alta é motivo de preocupação?

A hiperprolactinemia ocorre quando os níveis do hormônio¹ prolactina² no sangue³ estão acima do esperado. Embora possa surgir em situações normais, como gravidez⁴ e amamentação⁵, também pode estar relacionada ao uso de medicamentos, ao hipotireoidismo⁶ ou a alterações da hipófise⁷, especialmente o prolactinoma.

Quando persistente, o excesso de prolactina² pode interferir na menstruação⁸, fertilidade, função sexual e saúde⁹ óssea, além de, nos tumores maiores, provocar sintomas¹⁰ neurológicos e visuais. O tratamento depende da causa.

O que é hiperprolactinemia?
Quais são as causas da hiperprolactinemia?
Qual é a fisiopatologia¹¹ da hiperprolactinemia?
Quais são as características clínicas da hiperprolactinemia?
Como o médico diagnostica a hiperprolactinemia?
Como o médico trata a hiperprolactinemia?
Como evolui a hiperprolactinemia?
Quais são as complicações da hiperprolactinemia?

O que é hiperprolactinemia?

A hiperprolactinemia é uma condição caracterizada pelo aumento persistente ou inadequado dos níveis sanguíneos de prolactina², hormônio¹ produzido principalmente pelas células¹² lactotróficas da adeno-hipófise⁷ (hipófise anterior¹³). Sua função mais conhecida é estimular e manter a produção de leite pelas glândulas¹⁴ mamárias após o parto, mas a prolactina² também participa de diferentes processos reprodutivos e metabólicos.

A hiperprolactinemia pode ocorrer tanto em mulheres quanto em homens, embora seja mais frequentemente diagnosticada em mulheres em idade fértil, principalmente porque as alterações menstruais, a galactorreia¹⁵ e a infertilidade¹⁶ costumam levar à investigação mais precoce. Nos homens, o diagnóstico¹⁷ pode ser mais tardio, pois os sintomas¹⁰ iniciais frequentemente são menos específicos.

Quais são as causas da hiperprolactinemia?

As causas da hiperprolactinemia podem ser fisiológicas¹⁸, farmacológicas ou patológicas. As causas fisiológicas¹⁸ correspondem a situações normais do organismo que aumentam transitoriamente a prolactina², como gravidez⁴, amamentação⁵, sono, exercício físico intenso, estímulo mamilar, estresse físico ou emocional e relações sexuais. Nesses casos, o aumento hormonal não indica necessariamente uma doença.

Entre as causas farmacológicas, diversos medicamentos podem reduzir a ação ou a disponibilidade da dopamina¹⁹, principal inibidora da secreção de prolactina². Entre os principais estão alguns antipsicóticos, especialmente risperidona, paliperidona e antipsicóticos típicos, certos antidepressivos, metoclopramida, domperidona, opioides e alguns anti-hipertensivos, como verapamil e metildopa. A hiperprolactinemia medicamentosa é uma das causas mais frequentes encontradas na prática clínica.

Entre as causas patológicas, destaca-se o prolactinoma, um adenoma²⁰ hipofisário benigno constituído por células¹² produtoras de prolactina². Outras lesões²¹ da região hipotálamo²²-hipofisária podem comprimir a haste hipofisária e interromper parcialmente a chegada da dopamina¹⁹ à hipófise⁷, fenômeno conhecido como “efeito de haste”. O hipotireoidismo⁶ primário também pode elevar a prolactina², principalmente pelo aumento da estimulação hipotalâmica por TRH.

A doença renal²³ crônica pode causar hiperprolactinemia por redução da depuração e alterações na regulação da secreção hormonal, enquanto a insuficiência hepática²⁴ avançada pode comprometer o metabolismo²⁵ da prolactina². Mais raramente, lesões²¹ ou estímulos da parede torácica²⁶, decorrentes de traumas, cirurgias ou herpes-zóster, podem aumentar reflexamente sua secreção.

Em alguns pacientes, mesmo após investigação adequada, nenhuma causa específica é encontrada; esses casos são classificados como hiperprolactinemia idiopática²⁷.

Qual é a fisiopatologia¹¹ da hiperprolactinemia?

A fisiopatologia¹¹ da hiperprolactinemia está relacionada principalmente à redução da inibição dopaminérgica ou à produção excessiva de prolactina² pelas células¹² lactotróficas. Em condições normais, a secreção desse hormônio¹ permanece sob inibição tônica da dopamina¹⁹, neurotransmissor produzido no hipotálamo²². A dopamina¹⁹ chega à hipófise⁷ pelo sistema porta²⁸-hipofisário e, ao atuar nos receptores dopaminérgicos D2 das células¹² lactotróficas, inibe tanto a síntese e a secreção de prolactina² quanto a proliferação dessas células¹².

Quando ocorre diminuição dessa inibição ou produção excessiva e relativamente autônoma de prolactina², seus níveis séricos aumentam. A prolactina² elevada interfere no eixo reprodutivo, principalmente ao reduzir a secreção pulsátil do hormônio¹ liberador de gonadotrofinas (GnRH) pelo hipotálamo²². Como consequência, a secreção de LH e FSH pode diminuir ou tornar-se inadequada, levando à redução da produção de estrogênio nas mulheres e de testosterona nos homens. Esse hipogonadismo hipogonadotrófico explica grande parte das alterações menstruais, sexuais, reprodutivas e ósseas associadas à doença.

Nos prolactinomas, uma população adenomatosa de células¹² lactotróficas secreta prolactina² em excesso. Nos macroprolactinomas, além das consequências hormonais, pode ocorrer compressão de estruturas vizinhas, especialmente do quiasma²⁹ óptico e, em tumores volumosos ou invasivos, de outras estruturas da região selar e parasselar.

Quais são as características clínicas da hiperprolactinemia?

Em muitos casos, trata-se de condição tratável e de evolução favorável, mas algumas situações podem indicar doenças importantes da hipófise⁷ ou da região hipotálamo²²-hipofisária. As manifestações clínicas variam conforme a idade e o sexo do paciente, a duração e a intensidade da hiperprolactinemia, o grau de hipogonadismo e a presença ou não de tumor³⁰ hipofisário.

Nas mulheres, as manifestações mais comuns incluem:

irregularidade menstrual;
ciclos pouco frequentes (oligomenorreia³¹);
amenorreia³² (ausência de menstruação⁸);
anovulação³³;
infertilidade¹⁶;
galactorreia¹⁵ (saída de leite pelas mamas³⁴ fora do período esperado de lactação³⁵);
redução da libido³⁶;
secura vaginal;
e dor durante as relações sexuais.

Em mulheres após a menopausa³⁷, os sinais³⁸ relacionados à função reprodutiva tornam-se menos evidentes, e um prolactinoma pode ser identificado por outros sintomas¹⁰ ou incidentalmente.

Nos homens, os sintomas¹⁰ incluem:

diminuição da libido³⁶;
disfunção erétil;
infertilidade¹⁶;
e sinais³⁸ relacionados à deficiência de testosterona, como redução de pelos corporais e, em casos prolongados, diminuição de massa muscular.

Ginecomastia³⁹ pode ocorrer, enquanto a galactorreia¹⁵ é menos comum do que nas mulheres.

Em ambos os sexos, o hipogonadismo prolongado pode contribuir para redução da densidade mineral óssea e aumento do risco de fraturas.

Quando existem tumores hipofisários volumosos, podem ocorrer cefaleia⁴⁰ e alterações visuais. A hemianopsia⁴¹ bitemporal é um achado clássico da compressão do quiasma²⁹ óptico. Tumores invasivos também podem, mais raramente, causar alterações dos movimentos oculares por comprometimento dos nervos cranianos na região do seio cavernoso⁴².

Veja sobre "Infetilidade feminina", "Infertilidade¹⁶ masculina", "Hirsutismo⁴³", "Frigidez feminina".

Como o médico diagnostica a hiperprolactinemia?

O diagnóstico¹⁷ inicia-se pela suspeita clínica e é confirmado pela dosagem sérica da prolactina², seguida da investigação da causa do aumento hormonal. Os valores de referência variam conforme o método utilizado pelo laboratório, o sexo e determinadas condições fisiológicas¹⁸.

Elevações discretas podem ocorrer por fatores transitórios, especialmente estresse relacionado à coleta, motivo pelo qual o exame pode precisar ser repetido. De acordo com recomendações atuais, valores inferiores a aproximadamente cinco vezes o limite superior da normalidade devem ser confirmados quando houver possibilidade de interferência do estresse ou quando o resultado não for compatível com o quadro clínico.

Concentrações superiores a 200 ng/mL aumentam consideravelmente a probabilidade de prolactinoma, sobretudo quando existe uma lesão⁴⁴ hipofisária compatível, mas esse valor não deve ser utilizado isoladamente como critério diagnóstico¹⁷. Existe sobreposição entre as diferentes causas de hiperprolactinemia, e os resultados devem sempre ser interpretados em conjunto com medicamentos utilizados, sintomas¹⁰ e achados de imagem.

Além da prolactina², o médico pode solicitar TSH e T4 livre, avaliação da função renal²³ e da função hepática⁴⁵, além de teste de gravidez⁴ (β-hCG) quando aplicável. Dependendo do quadro, também podem ser avaliados LH, FSH, estradiol ou testosterona e outros hormônios hipofisários.

Quando a hiperprolactinemia persiste sem uma causa fisiológica⁴⁶ ou medicamentosa evidente, ou quando há suspeita de doença hipofisária, a ressonância magnética⁴⁷ da região selar, preferencialmente com protocolo específico para hipófise⁷, é o principal exame de imagem. Em pacientes com macroadenomas próximos ou em contato com o quiasma²⁹ óptico, ou na presença de sintomas¹⁰ visuais, deve-se realizar avaliação do campo visual⁴⁸.

Em alguns casos existe predominância de macroprolactina, uma forma de maior peso molecular e com menor atividade biológica. Nessa situação, o paciente pode apresentar níveis laboratoriais elevados sem sintomas¹⁰ importantes. A pesquisa de macroprolactina é particularmente útil diante de hiperprolactinemia moderada, especialmente quando os achados clínicos ou de imagem não correspondem ao valor da prolactina².

Outro cuidado importante é o chamado “efeito gancho” (hook effect). Em pacientes com tumores hipofisários muito grandes, concentrações extremamente elevadas de prolactina² podem, paradoxalmente, produzir resultados falsamente baixos ou apenas moderadamente elevados em determinados imunoensaios. Quando há essa discrepância, o laboratório deve repetir a dosagem após diluição da amostra.

Como o médico trata a hiperprolactinemia?

O tratamento depende da causa, dos sintomas¹⁰, do grau de hipogonadismo, do desejo de fertilidade e da presença e características de eventual tumor³⁰ hipofisário. Nem toda elevação da prolactina² exige tratamento específico; em alguns pacientes assintomáticos e sem prolactinoma ou outras consequências clínicas, pode ser suficiente corrigir a causa e acompanhar.

Quando a hiperprolactinemia decorre de outra condição, deve-se tratar adequadamente o problema de base. No hipotireoidismo⁶ primário, por exemplo, a reposição adequada de levotiroxina⁴⁹ geralmente normaliza a prolactina². Na hiperprolactinemia induzida por medicamentos, deve-se avaliar, sempre em conjunto com o médico responsável pelo tratamento original, a possibilidade de suspender, reduzir a dose ou substituir o fármaco⁵⁰ causador. Medicamentos essenciais, especialmente antipsicóticos, não devem ser interrompidos sem avaliação médica.

Nos prolactinomas que necessitam tratamento, os agonistas dopaminérgicos constituem a principal terapia. Esses medicamentos estimulam os receptores D2, reduzem a secreção de prolactina² e geralmente promovem também importante redução do volume tumoral e recuperação da função gonadal. A cabergolina é atualmente o agonista⁵¹ dopaminérgico preferido na maioria dos pacientes, por apresentar maior eficácia e, em geral, melhor tolerabilidade do que a bromocriptina.

A cirurgia transesfenoidal pode ser considerada em situações selecionadas, incluindo resistência ou intolerância aos agonistas dopaminérgicos, complicações específicas e preferência do paciente após discussão dos riscos e benefícios.

Em determinados microprolactinomas ou macroprolactinomas bem delimitados, a possibilidade de tratamento cirúrgico primário também pode ser discutida em centros especializados. A cirurgia pode ainda ser necessária quando há deterioração visual ou outras complicações que não possam ser adequadamente controladas com tratamento medicamentoso.

A radioterapia⁵² é reservada para casos raros, geralmente tumores agressivos ou resistentes às demais modalidades terapêuticas.

Como evolui a hiperprolactinemia?

A evolução da hiperprolactinemia depende da causa e do tratamento adequado. Nos casos fisiológicos, os níveis retornam ao esperado quando termina o estímulo responsável. Na hiperprolactinemia medicamentosa, a normalização frequentemente ocorre após a retirada ou substituição segura do medicamento causador, embora o tempo necessário varie conforme o fármaco⁵⁰.

Os prolactinomas apresentam excelente resposta aos agonistas dopaminérgicos na maioria dos pacientes, com controle hormonal e redução importante do tumor³⁰. Microprolactinomas costumam ter evolução favorável. Macroprolactinomas exigem acompanhamento mais rigoroso devido ao risco de efeito de massa e comprometimento visual ou de outras funções hipofisárias.

Alguns pacientes necessitam de tratamento durante muitos anos. Entretanto, a necessidade de manter o agonista⁵¹ dopaminérgico deve ser reavaliada periodicamente. Em pacientes selecionados, especialmente aqueles tratados por pelo menos dois anos, com prolactina² normalizada, necessidade de baixa dose de cabergolina e importante redução ou desaparecimento do adenoma²⁰, pode ser considerada redução gradual da dose e eventual suspensão do tratamento, sob acompanhamento médico.

Mesmo após a suspensão bem-sucedida, a prolactina² deve continuar sendo monitorada, pois a hiperprolactinemia pode reaparecer. O acompanhamento regular com endocrinologista⁵³, e com outras especialidades quando necessário, permite avaliar os níveis hormonais, a função gonadal, a saúde⁹ óssea e a evolução de eventual adenoma²⁰ hipofisário.

Quais são as complicações da hiperprolactinemia?

Quando persistente e não tratada adequadamente, a hiperprolactinemia pode causar hipogonadismo e infertilidade¹⁶, com anovulação³³ e alterações menstruais nas mulheres e redução da produção de testosterona e comprometimento da função sexual e reprodutiva nos homens.

A deficiência prolongada de estrogênio ou testosterona também pode reduzir a densidade mineral óssea e aumentar o risco de osteopenia, osteoporose⁵⁴ e fraturas. Podem persistir redução da libido³⁶, disfunção erétil, secura vaginal e outras alterações que afetam a função sexual e a qualidade de vida.

Nos prolactinomas maiores, o crescimento tumoral pode provocar cefaleia⁴⁰, alterações do campo visual⁴⁸ e comprometimento de outros hormônios hipofisários, levando ao hipopituitarismo. Mais raramente, tumores volumosos podem apresentar complicações como apoplexia⁵⁵ hipofisária.

Além das repercussões físicas, a doença e seu tratamento podem afetar o bem-estar emocional e a qualidade de vida. Por isso, o controle da hiperprolactinemia deve considerar não apenas a normalização da prolactina² e a redução de eventual tumor³⁰, mas também a recuperação da função reprodutiva e sexual, a preservação da saúde⁹ óssea e o impacto global dos sintomas¹⁰ sobre o paciente.