Demência LATE: quando o declínio cognitivo não é Alzheimer

O que é demência¹ LATE?

A demência¹ LATE (do inglês Limbic-predominant Age-related TDP-43 Encephalopathy) é uma condição clínico-patológica descrita formalmente em 2019, que tem ganhado grande relevância no estudo das demências em indivíduos muito longevos.

Trata-se de uma encefalopatia² neurodegenerativa associada ao envelhecimento, caracterizada pelo acúmulo anormal da proteína TDP-43 (TAR DNA-binding protein 43) predominantemente em estruturas límbicas do cérebro³. Ela acomete principalmente pessoas com mais de 80 anos, sendo uma causa frequente e ainda sub-reconhecida de declínio cognitivo⁴ nessa faixa etária.

Quais são as causas da demência¹ LATE?

As causas exatas da demência¹ LATE ainda não são completamente esclarecidas, mas estão fortemente associadas ao processo de envelhecimento cerebral. Diferentemente de outras demências, como a doença de Alzheimer⁵, não há uma etiologia⁶ única bem definida.

Entre os fatores associados ao desenvolvimento da LATE, destacam-se:

• o envelhecimento avançado, sendo incomum antes dos 75–80 anos;
• a predisposição genética, especialmente variantes em genes como GRN e TMEM106B, além do alelo⁷ APOE ε4, embora essa associação seja menos consistente do que na doença de Alzheimer⁵;
• os processos neurodegenerativos relacionados à proteína TDP-43, que também está implicada em condições como a esclerose⁸ lateral amiotrófica e algumas formas de demência¹ frontotemporal;
• a presença de comorbidades⁹ vasculares¹⁰, como hipertensão arterial¹¹, diabetes mellitus¹² e aterosclerose¹³, que aumentam a vulnerabilidade cerebral;
• e a coexistência com outras patologias neurodegenerativas ou cerebrovasculares, o que potencializa o impacto clínico do declínio cognitivo⁴.

Leia sobre "Perda de memória", "Como as funções do corpo se comunicam" e "Entre o Alzheimer¹⁴ e o Parkinson: a Demência¹ por Corpos de Lewy".

Qual é a fisiopatologia¹⁵ da demência¹ LATE?

A fisiopatologia¹⁵ da demência¹ LATE é marcada pelo acúmulo patológico da proteína TDP-43 no citoplasma¹⁶ neuronal. Em condições normais, essa proteína encontra-se predominantemente no núcleo celular, onde desempenha papel fundamental na regulação do RNA e na homeostase neuronal. Na LATE, a TDP-43 sofre alterações conformacionais anormais, migra para o citoplasma¹⁶ e forma agregados insolúveis e neurotóxicos, levando à perda de sua função nuclear e à toxicidade¹⁷ citoplasmática.

Esses depósitos ocorrem principalmente em regiões límbicas, como a amígdala¹⁸, o hipocampo¹⁹, o córtex entorrinal e o giro do cíngulo, estruturas essenciais para a memória, a regulação emocional e o comportamento. O acúmulo progressivo de TDP-43 resulta em disfunção sináptica, perda neuronal e atrofia²⁰ cerebral. Com a progressão da doença, outras áreas corticais podem ser secundariamente envolvidas, contribuindo para o agravamento do comprometimento cognitivo⁴ global.

Diferentemente da doença de Alzheimer⁵, a LATE não é caracterizada primariamente pela deposição de beta-amiloide ou pela formação de emaranhados neurofibrilares²¹ de tau, embora essas alterações frequentemente coexistam no mesmo indivíduo, especialmente em idades mais avançadas.

Quais são as características clínicas da demência¹ LATE?

A demência¹ LATE pode se manifestar de forma muito semelhante à doença de Alzheimer⁵ de início tardio, especialmente no que se refere ao comprometimento progressivo da memória. No entanto, trata-se de uma condição distinta, com mecanismos patológicos próprios. Com frequência, a LATE coexiste com outras patologias neurodegenerativas ou vasculares¹⁰, o que dificulta ainda mais seu reconhecimento clínico isolado.

As manifestações clínicas se desenvolvem de maneira insidiosa e lentamente progressiva, sendo o sintoma²² inicial mais comum o comprometimento da memória episódica, o que frequentemente leva à confusão diagnóstica com a doença de Alzheimer⁵. São características típicas:

• o déficit de memória recente, com dificuldade para aprender e reter novas informações;
• a desorientação temporal progressiva;
• dificuldade na evocação de palavras, associada à lentificação do pensamento;
• a preservação relativa de outras funções cognitivas nas fases iniciais;
• alterações comportamentais geralmente leves, como apatia²³, retraimento²⁴ social ou irritabilidade;
• e o declínio funcional gradual, inicialmente afetando atividades instrumentais da vida diária.

Nas fases mais avançadas, podem surgir prejuízos cognitivos²⁵ mais difusos, incluindo comprometimento visuoespacial, maior alteração da linguagem e aumento progressivo da dependência funcional.

Como o médico diagnostica a demência¹ LATE?

Atualmente, o diagnóstico²⁶ da demência¹ LATE em vida é presuntivo e clínico, uma vez que a confirmação definitiva da patologia²⁷ relacionada à TDP-43 ainda depende de exame neuropatológico pós-morte. O processo diagnóstico²⁶ envolve:

• uma avaliação clínica detalhada, com história de declínio cognitivo⁴ progressivo;
• testes neuropsicológicos que geralmente evidenciam um padrão amnéstico predominante;
• exames de imagem cerebral, especialmente a ressonância magnética²⁸, que pode mostrar atrofia²⁰ hipocampal desproporcional;
• a exclusão de outras causas de demência¹, como doença de Alzheimer⁵ típica, demência¹ vascular²⁹, demência¹ frontotemporal e causas potencialmente reversíveis;
• e o uso de biomarcadores, quando disponíveis, principalmente para afastar a presença de doença de Alzheimer⁵, como marcadores amiloides negativos no líquor³⁰ ou em exames de PET.

A hipótese de LATE é frequentemente levantada diante de um quadro clínico compatível com Alzheimer¹⁴, mas sem evidência de patologia²⁷ amiloide significativa ou com resposta limitada às terapias clássicas.

Como o médico trata a demência¹ LATE?

Até o momento, não existe tratamento específico ou modificador da doença para a demência¹ LATE. A abordagem terapêutica³¹ é essencialmente sintomática³² e de suporte, com foco na qualidade de vida do paciente e de seus cuidadores. Em muitos casos, são utilizados medicamentos empregados na doença de Alzheimer⁵, como os inibidores da acetilcolinesterase e a memantina, embora a resposta clínica seja variável e, em geral, modesta.

Além disso, é fundamental o controle rigoroso das comorbidades⁹ clínicas, especialmente fatores de risco cardiovascular; a implementação de programas de estimulação cognitiva³³ adaptados ao nível funcional; o acompanhamento multiprofissional, envolvendo neurologia, geriatria, psicologia, terapia ocupacional³⁴ e fonoaudiologia; e o suporte familiar e psicossocial, que desempenha papel central no manejo da progressão da doença.

Como evolui a demência¹ LATE?

A demência¹ LATE apresenta uma evolução lentamente progressiva, com declínio cognitivo⁴ que ocorre ao longo de anos. Em muitos casos, a progressão pode ser mais lenta do que em formas típicas de doença de Alzheimer⁵, especialmente quando a LATE ocorre de maneira relativamente isolada.

Entretanto, quando associada a outras patologias neurodegenerativas ou vasculares¹⁰, a evolução tende a ser mais rápida e clinicamente mais incapacitante. Com o avanço da doença, ocorre perda progressiva da autonomia, necessidade crescente de supervisão e, eventualmente, dependência para atividades básicas da vida diária.

Quais são as complicações possíveis com a demência¹ LATE?

As complicações da demência¹ LATE decorrem principalmente do avanço do comprometimento cognitivo⁴ e funcional. São frequentes:

• a perda de autonomia e a dependência funcional;
• o aumento do risco de quedas e acidentes domésticos;
• a desnutrição³⁵ e a desidratação³⁶ em fases avançadas;
• infecções³⁷ recorrentes, especialmente pneumonias aspirativas e infecções³⁷ do trato urinário³⁸;
• a sobrecarga física e emocional dos cuidadores;
• e o impacto negativo significativo na qualidade de vida do paciente e de sua família.

Em síntese, a demência¹ LATE representa uma causa relevante, ainda pouco reconhecida, de declínio cognitivo⁴ em idosos muito longevos. O reconhecimento dessa condição é fundamental para compreender melhor a heterogeneidade das demências na velhice avançada e para orientar, no futuro, o desenvolvimento de estratégias diagnósticas e terapêuticas mais específicas.

Embora não exista cura até o momento, o diagnóstico²⁶ adequado, o acompanhamento clínico cuidadoso e o manejo multidisciplinar podem contribuir de forma significativa para a manutenção da qualidade de vida do paciente e de seus cuidadores.

Veja também sobre "Doenças nervosas degenerativas³⁹", "Mal de Alzheimer¹⁴" e "Distúrbio neurocognitivo".